他们因揭开这一谜团获得诺奖

是什么谜团，让他们摘得诺奖桂冠？——microRNA发现背后的生命密码之战

2024年10月，瑞典卡罗琳医学院宣布将诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆，以表彰他们“发现了microRNA（微小核糖核酸）在基因表达调控中的作用”，这一消息让科学界再次聚焦到一个曾困扰人类数十年的生命谜团：在拥有2万多个基因的人类基因组中，仅靠蛋白质编码基因如何精准调控复杂的生命活动？而microRNA的发现，如同为基因调控网络找到了关键的“开关”,彻底改写了我们对生命密码的认知。

谜团：基因时代的“调控悖论”

20世纪50年代，沃森和克里克发现DNA双螺旋结构，分子生物学的大门由此开启，随后“中心法则”的确立——DNA通过转录生成RNA，RNA翻译成蛋白质，成为生命科学领域的基石，科学家们最初认为，基因的数量决定生物的复杂性：大肠杆菌约有4000个基因，线虫约2万个，人类约2万-2.5万个，一个令人困惑的现象出现了：人类基因数量与线虫（约2万个）相差无几，却为何能进化出如此复杂的大脑和器官？更关键的是，基因并非“全天候工作”，细胞何时何地激活哪些基因，如何精确控制表达量，这些“调控机制”的密码藏在哪里？

上世纪80年代，在研究线虫（Caenorhabditis elegans）发育的过程中，科学家们遇到了一个难题：某些基因突变会导致线虫幼虫无法正常发育，停留在“幼体滞育”阶段，这些基因本身并不编码蛋白质，却能像“导演”一样精准调控其他基因的表达，当时的主流观点认为，基因调控主要通过蛋白质完成——转录因子结合到DNA上，激活或抑制基因转录，但这些“神秘基因”为何不编码蛋白质？它们如何影响生命进程？这个“调控悖论”成为悬在分子生物学上空的谜云。

破局：线虫实验中的“意外发现”

谜团的破解，始于两位科学家对线虫的“执着”，维克多·安布罗斯1981年任职于哈佛大学，研究线虫发育时，发现了一个名为lin-4的基因：当它发生突变时，线虫幼虫会在第一龄和第二龄阶段反复蜕皮，无法进入成虫阶段，而正常情况下，lin-4基因在幼虫早期就会“关闭”某些促进发育的基因，一个大胆的猜想在他脑中形成：lin-4可能通过某种“非编码”方式调控基因表达。

麻省理工学院的加里·鲁夫昆也在研究类似现象，他发现另一个基因let-7，其突变会导致线虫成虫器官发育异常，更奇妙的是，let-7的表达具有严格的时序性——在幼虫晚期才出现，恰好“接管”了lin-4的调控任务，确保发育程序按时推进，这两个基因像“生物钟”上的齿轮，相互咬合,控制着线虫的发育节奏。

但问题来了：lin-4和let-7都不编码蛋白质，它们如何调控其他基因？当时的技术手段难以捕捉这些小分子的“蛛丝马迹”，安布罗斯和鲁夫昆决定从基因序列入手，经过数年的测序和比对，他们震惊地发现：lin-4基因转录出的RNA非常短，仅含22个核苷酸（通常蛋白质编码RNA有数千个核苷酸），且能形成“发夹结构”，更关键的是，这段小RNA能与靶基因mRNA（信使RNA）的特定序列互补配对，阻止mRNA翻译成蛋白质——就像一把“分子锁”，精准“锁住”了目标基因的表达。

1993年，安布罗斯团队在《细胞》杂志发表lin-4的研究，首次提出“小RNA调控基因表达”的概念，但当时并未引起广泛关注，直到2000年，鲁夫昆团队克隆出let-7基因，发现它在包括人类在内的几乎所有多细胞生物中都高度保守，科学界才意识到：这绝非线虫特有的“小把戏”，而可能是生命世界普遍存在的“调控规则”。

验证：从“噪音”到“主角”的认知革命

microRNA的发现，最初被视为“异类”，在“蛋白质至上”的年代，非编码RNA常被看作是基因转录的“噪音”或“副产品”，安布罗斯和鲁夫昆的研究也面临质疑：“这么小的RNA，能有生物学功能吗？”

但真理的光芒终究无法掩盖，随着人类基因组计划的推进，科学家们发现：人类基因组中仅约2%的序列编码蛋白质，其余98%都是“非编码区”，这些“垃圾DNA”中，竟隐藏着数千个microRNA基因！2001年至2002年，三个独立研究团队几乎同时通过高通量测序技术，在人类、果